背景

流行病学

• NTM在北美和欧洲CF患者痰液中分离率增加，不同研究报道CF人群中NTM阳性率为1.3% - 32.7%，美国CF患者NTM阳性培养率为12%，各州有差异
• 常见NTM种类：北美和欧洲CF患者中最常见缓慢生长的鸟分枝杆菌复合群（MAC）和快速生长的脓肿分枝杆菌复合群（MABSC），还有其他少见菌种
• 地理差异：不同国家和地区NTM阳性培养率及菌种相对频率有差异
• 年龄相关：NTM感染与年龄强相关，CF患者中随年龄增长患病率增加，不同菌种年龄相关患病率有差异
• 患病率上升：近四十年CF患者呼吸道样本中NTM阳性培养率上升，可能是真实感染增加，原因包括环境暴露、抗生素使用、药物影响免疫、人际传播等

NTM - PD在CF患者中的情况

• NTM可导致进行性炎症性肺损伤（NTM - PD），但也可无症状感染，给筛查、诊断、治疗及肺移植评估带来挑战
• CFF和ECFS制定共识建议以支持和规范CF患者NTM感染管理，儿童建议多基于成人数据外推

方法

专家委员会结构

• CFF和ECFS邀请19名专家参与，包括美国10名、欧洲9名，涵盖CF和NTM领域专业人员，分五个亚组负责不同主题，用PICO格式提出问题并经全体委员会审核

审查过程和共识投票

• 亚组用PICO问题在PubMed搜索文献，也搜索相关指南，起草推荐声明
• 2012年10月会议确定80%成员同意为推荐声明接受阈值，不使用GRADE系统评估证据
• 用电子调查工具匿名投票和评论，多轮投票和修订，成员3周内完成投票，委员会主席根据评论更新声明

外部审查

• 推荐草案在2013年北美CF会议和欧洲CF协会会议展示，征求美国和欧洲CF社区反馈，委员会审查并处理反馈以制定最终推荐声明

结果

最终推荐和共识投票结果

• 三轮投票使每个声明达成80%共识，涵盖筛查、诊断、治疗、移植等多方面推荐，如感染控制、培养检测、药物治疗、毒性监测等

风险因素

可改变风险因素

• 遵循国家感染控制指南减少CF患者间NTM（尤其MABSC）交叉感染
• 其他风险因素大多不明确，可能与肺功能、特定病原体感染、药物使用、交叉感染等有关

具体风险因素

• 肺功能：与NTM阳性样本关系报道不一
• 特定病原体感染：与金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、烟曲霉感染关系有差异
• 药物：皮质类固醇影响有争议；质子泵抑制剂影响不明；长期使用阿奇霉素与NTM感染关系有不同研究结果
• 交叉感染：M. a. massiliense可能存在交叉感染，其他NTM物种暂无人际传播证据
• 其他因素：低维生素D、胃食管反流病、低体重指数或营养不良等可能增加NTM感染风险

筛查

筛查频率

• 稳定临床病程且能自发咳痰的CF患者每年进行NTM培养
• 无NTM - PD临床特征且不能自发咳痰的患者无需筛查培养

筛查方法

• 用痰液进行抗酸杆菌（AFB）培养和涂片筛查NTM
• 不建议用咽拭子筛查NTM

微生物学

评估样本选择

• 痰液、诱导痰液、支气管灌洗液或支气管肺泡灌洗液的AFB培养和涂片可用于评估疑似NTM - PD的CF患者
• 不建议常规用经支气管活检和咽拭子检测NTM

样本培养方法

• 呼吸道样本用固体和液体培养基培养
• 培养孵育时间至少6周
• 样本采集后24小时内处理，若延迟可冷藏

样本去污方法

• 用标准N - 乙酰L - 半胱氨酸（NALC，0.5%） - NaOH（2%）方法去污
• 标准去污后仍有革兰阴性菌污染，可用5%草酸或1%氯己定进一步处理

非培养检测方法

• 不建议用非培养方法检测呼吸道样本中NTM

NTM分离株的鉴定

• 推荐意见
  • 所有囊性纤维化（CF）患者的NTM分离株应进行分子鉴定
  • 除胞内分枝杆菌、鸟分枝杆菌和奇美拉分枝杆菌鉴定至“鸟胞内分枝杆菌复合群（MAC）”和“脓肿分枝杆菌复合群（MABSC）”并进行亚种鉴定外，其他应鉴定至种水平
• 鉴定方法
  • 分子方法优于生化试验，基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱有待确定最佳提取和鉴别能力
  • 常用分子技术
    • 线探测试验：操作简单但成本高，不能对脓肿分枝杆菌进行亚种鉴定
    • PCR产物限制性分析：用于资源有限地区，效果与线探测试验相当
    • （部分）基因测序：鉴别能力高，可至亚种水平，但需测序设施
    • 脓肿分枝杆菌亚种鉴定策略
      • 多位点序列分型法
      • 表型药敏试验检测erm基因相关诱导型大环内酯耐药性

NTM分离株的药敏试验（DST）

• 推荐意见
  • MAC：治疗前及特定情况下后续分离株应进行克拉霉素药敏试验
  • MABSC：药敏试验至少包括克拉霉素、头孢西丁和阿米卡星（最好也包括替加环素、亚胺培南、米诺环素、莫西沙星和利奈唑胺）
  • 应按照临床和实验室标准协会（CLSI）指南进行DST
• DST作用及局限性
  • 作用：指导方案选择和预测结果，但在CF患者中的作用尚不清楚
  • 局限性
    • CLSI指南临界浓度临床验证有限，CF患者无相关验证
    • MAC肺病药代动力学数据有限，CF患者无药代/药效学数据支持
    • 不同NTM的DST情况差异大

NTM肺病（NTM - PD）的诊断

• 推荐使用美国胸科学会（ATS）/美国感染病学会（IDSA）诊断标准
• 注意事项
  • 考虑其他CF病原体和合并症对症状和影像学特征的影响
  • 阿奇霉素治疗期间NTM培养阳性者，评估时应停用，符合条件可用于多药治疗
• 各诊断标准
  • 微生物学标准
    • 两次以上相同NTM物种痰培养阳性，或一次支气管灌洗/冲洗培养阳性
    • 分离的NTM物种类型影响诊断
  • 影像学标准
    • 高分辨率CT（HRCT）出现炎性结节、新的树芽征、空洞等改变，但不具特异性
  • 临床标准
    • 呼吸道症状加重、肺功能下降对抗生素治疗无反应，可能提示NTM - PD
    • 盗汗、发热、胸痛和体重减轻等也可能提示
• 推荐临床实践
  • 疑似患者检查前停用影响NTM培养的药物，阿奇霉素需洗脱2周以上
  • 痰培养阴性但仍有怀疑，可进行支气管镜检查
  • 评估CF治疗的各方面，考虑试用NTM保留静脉抗生素
  • 与患者讨论治疗副作用、依从性和并发症并记录

治疗

MABSC肺病治疗

• 推荐意见
  • 分强化期和巩固期治疗
  • 强化期
    • 每日口服大环内酯类（首选阿奇霉素）+3 - 12周静脉阿米卡星+1种或多种静脉抗生素（替加环素、亚胺培南或头孢西丁），根据DST但非严格遵循
    • 疗程根据病情、治疗反应和耐受性确定
  • 巩固期
    • 每日口服大环内酯类（首选阿奇霉素）+吸入阿米卡星+2 - 3种口服抗生素（米诺环素、氯法齐明、莫西沙星和利奈唑胺），根据DST但非严格遵循
  • 与NTM和CF治疗专家合作管理
  • 禁止使用大环内酯类或其他抗菌药物单药治疗
• 治疗现状
  • 缺乏随机对照试验，治疗目标可包括症状改善、影像学好转和微生物学改善
  • 不同研究治疗效果差异大，手术对非CF患者可能有益，但CF患者适用少
  • 脓肿分枝杆菌亚种影响治疗反应，阿奇霉素可能更适合治疗
  • CF患者治疗数据有限，替加环素方案可能有益
• 推荐临床实践
  • 强化期常用静脉药物联合口服药物，巩固期至少两种口服药+大环内酯类±吸入抗生素
  • 有诱导型大环内酯耐药或23S rRNA突变的分离株，可能需持续/延长静脉治疗
  • 选择静脉药物考虑体外活性和毒性，亚胺培南可能是较好选择
  • 口服药活性有限，大环内酯类受耐药限制，选择基于体外活性、副作用和药物相互作用
  • 吸入阿米卡星剂量和频率差异大，脂质体剂型研究正在进行
  • 治疗持续时间未知，未转阴患者继续或重复治疗可能仍有益

MAC肺病治疗

• 推荐意见
  • 所有MAC物种采用相同抗生素方案
  • 克拉霉素敏感疾病：口服大环内酯类（首选阿奇霉素）、利福平、乙胺丁醇
  • 禁止使用间歇性口服抗生素治疗
  • 禁止使用大环内酯类或其他抗菌药物单药治疗
  • 有特定情况时考虑初始静脉用阿米卡星治疗
  • 克拉霉素耐药疾病与NTM和CF治疗专家合作管理
• 治疗方案
  • 通常目标峰浓度为 20 - 30 μg/mL，谷浓度 < 5 - 10 μg/mL，因氯法齐明半衰期长，停药后毒性可能需长达 3 个月才能消退，若每日服用 25 mg/kg，需每月检查。
  • 非 HIV 阳性患者的鸟分枝杆菌复合群肺部疾病（MAC - PD）治疗研究较少，CF 患者相关研究无。大环内酯类药物使用前的英国试验显示，接受利福平、乙胺丁醇治疗患者的失败/复发率为 41%，接受利福平、乙胺丁醇和异烟肼治疗患者为 16%（p = 0.033）；后续研究中，接受利福平、乙胺丁醇和克拉霉素治疗患者全因死亡率为 48%，接受利福平、乙胺丁醇和环丙沙星治疗患者为 30%，但克拉霉素组治疗失败或复发率仅 13%，环丙沙星组为 23%。
  • 多项非对照研究评估 HIV 阴性 MAC - PD 患者结局，多数采用含大环内酯类、利福霉素和乙胺丁醇的三口服药物方案，联合氨基糖苷类初始疗程，培养转化率 13 - 82%，多数患者 6 - 12 个月培养转阴，平均 3 - 5 个月。治疗失败与既往治疗、空洞性疾病、涂片阳性、克拉霉素耐药等有关。氯法齐明联合大环内酯类和乙胺丁醇方案培养转化率 87%，治疗成功率 67%；氯法齐明联合克拉霉素和米诺环素方案培养转化率 64%（总体 47%），提示乙胺丁醇在多药方案中的重要性。
  • MAC - PD 治疗中克拉霉素耐药率达 15%，与单药治疗或联合用药不足有关，联合乙胺丁醇和利福霉素时耐药率仅 4%。克拉霉素耐药时，手术切除并接受 > 6 个月注射用氨基糖苷类治疗效果最佳，79%患者培养转阴，未手术和未用注射剂患者仅 4%。
  • 无 CF 患者的间歇性和每日给药方案效果相当，但间歇性方案毒性小、耐受性和依从性好、成本低。然而，一项大型多中心研究显示，中度或重度 MAC - PD 患者采用间歇性给药方案 12 个月培养转化率仅 13%。CF 患者最佳给药方案尚无研究，因药物吸收和肺部渗透问题，许多中心采用每日给药方案。
  • 初始阶段使用氨基糖苷类是否有益尚不明确。多中心研究显示，接受链霉素治疗患者约 2 年后培养转化率显著高于安慰剂组（71% vs 51%，p < 0.05），但两组均有三分之一患者痰复发，症状和影像学反应无显著差异。非随机研究显示，接受卡那霉素初始疗程患者培养转化率 78%，未接受者 58%。雾化阿米卡星用于标准治疗失败患者，部分患者培养转阴，但有不良反应。雾化阿米卡星治疗难治性非结核分枝杆菌肺部疾病（NTM - PD）不良事件发生率 35%，部分患者因听力损失停药。CF 患者使用脂质体阿米卡星治疗 NTM 的研究正在进行。
  • CF 患者 MAC 感染典型治疗方案：克拉霉素敏感 MAC - PD 患者应采用含大环内酯类、利福平（15 mg/kg）和乙胺丁醇的每日口服抗生素方案，不推荐间歇性口服治疗。阿奇霉素可作为 CF 患者首选大环内酯类药物。高细菌负荷患者可在标准三药方案基础上加用 1 - 3 个月注射用阿米卡星或链霉素。阿米卡星不同给药方案毒性无差异，耳毒性 37%、前庭毒性 8%（通常可逆）、肾毒性 15%（通常轻度可逆），链霉素耳毒性可能小于阿米卡星。雾化阿米卡星可减少护理负担和毒性，但对空洞性疾病患者效果可能不佳。克拉霉素耐药 MAC - PD 主要危险因素是大环内酯类单药治疗和联合用药不足，分离出分枝杆菌后应立即停用大环内酯类，治疗 MAC - PD 时大环内酯类必须联合两种合适药物。
  • 克拉霉素耐药 MAC - PD 一般不推荐大环内酯类治疗，但 CF 患者因非抗生素特性可能有益。可采用含肠胃外氨基糖苷类、利福霉素（通常利福布汀）和乙胺丁醇的方案，联合喹诺酮类或氯法齐明等。利福布汀治疗克拉霉素耐药 MAC - PD 可能有用，但不良反应常见，常需减药或停药。手术切除对局限性严重支气管扩张疾病患者可能有帮助，但 CF 患者 MAC - PD 多为弥漫性，效果可能不佳。乙胺丁醇眼毒性表现为视力模糊、视力下降等，发生率 6%，治疗期间应定期检查视力，出现症状应停药并进行眼科评估。
  • CF 患者常分离出多种 NTM 菌种，应持续微生物监测。NTM - PD 常与变应性支气管肺曲霉病（ABPA）和/或曲霉属相关，因利福霉素增加唑类抗真菌药肝代谢，治疗曲霉感染更困难，可采用利福布汀替代利福平，联合伏立康唑或泊沙康唑，根据药物水平调整剂量；若无法进行治疗药物监测（TDM），可使用雾化阿米卡星或氯法齐明替代利福平。

抗生素使用及监测

• 不同抗生素针对不同年龄段有不同剂量方案
• 每种抗生素有常见副作用及相应监测程序

治疗监测

• 治疗期间每 4 - 8 周送痰标本进行 NTM 培养，评估微生物学反应。
• 治疗开始时制定药物毒性监测计划，包括听力损失、视力损失、肾功能损害和肝功能异常等，并在治疗过程中实施。
• 治疗前后进行肺部 HRCT 扫描，评估影像学反应。

治疗时长

• 培养转阴（连续三次阴性培养，以第一次阴性培养日期为准）后继续抗生素治疗 12 个月，且期间无阳性培养。
• 最佳治疗后仍未培养转阴患者，可考虑长期抑制性抗生素治疗。

治疗药物监测（TDM）

• 静脉使用阿米卡星或链霉素时，监测血清水平并调整剂量，以减少耳毒性和肾毒性。
• 不建议常规监测其他抗分枝杆菌药物血清水平，但 CF 患者口服药物吸收常减少，治疗无改善或合并用药有相互作用时可考虑 TDM。TDM 可校正药物相互作用、优化抗生素药代动力学和药效学参数、克服 CF 相关药物吸收和代谢差异。但除氨基糖苷类外，TDM 在 NTM 治疗中的临床实用性因缺乏严格研究尚不清楚，部分专家建议个案使用。

辅助治疗和手术

• 不推荐使用干扰素 γ（IFNγ）作为 CF 患者 NTM - PD 辅助治疗。IFNγ 在宿主抗 NTM 感染中起关键作用，但相关研究数据需谨慎解读，且多项大型试验未发表或终止。
• 建议根据国家 CF 护理指南补充维生素 D，维生素 D 在宿主抗分枝杆菌感染中起关键作用，但维生素 D 作为 NTM 疾病辅助治疗的试验尚无。
• 仅在特殊情况下并咨询 NTM 和 CF 治疗专家后，才考虑 CF 患者 NTM - PD 的肺切除术。手术用于切除局部感染、减轻严重疾病或切除抗生素难以渗透的空洞或受损肺组织，但无随机试验评估其疗效，CF 患者局部 NTM 疾病罕见，手术风险高，潜在获益有限。

肺移植

• 所有考虑肺移植的 CF 患者应评估 NTM - PD。
• 目前或既往呼吸道样本 NTM 阳性不排除患者进行肺移植评估。
• 评估移植的 CF 患者 NTM - PD 应在移植列表前开始治疗。
• 接受 NTM 治疗且连续阴性培养的 CF 患者可考虑移植列表。
• 完成 NTM - PD 治疗且菌已清除的 CF 患者可考虑移植列表。
• 最佳治疗后仍有持续脓肿分枝杆菌复合群（MABSC）或 MAC 感染，不是肺移植转诊的绝对禁忌证。

结论

CF 患者 NTM 感染管理极具挑战性，现有研究和临床试验数据不足。CF 基金会和欧洲 CF 协会成立委员会制定建议，为临床管理提供基准和研究框架，以改善患者结局。